人類免疫缺陷病毒

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    人類免疫缺陷病毒
人類免疫缺陷病毒縱切面的形象示意圖
人類免疫缺陷病毒縱切面的形象示意圖
病毒分類
組： Group IV ((+)ssRNA)
科： 反轉錄病毒 Retroviridae
屬： 慢病毒 Lentivirus
種
  • 一型人類免疫缺陷病毒 HIV-1
  • 二型人類免疫缺陷病毒 HIV-2

人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（Lentivirus），屬反轉錄病毒的一種。普遍認為，人類免疫缺陷病毒的感染導致艾滋病（AIDS, Acquired Immune Deficiency Syndrome，或譯作「愛滋病」），艾滋病是後天性細胞免疫功能出現缺陷而導致嚴重機會感染及/或繼發腫瘤並致命的一種疾病。艾滋病自1981年在美國被識別並發展為全球大流行至2003年底，已累計導致兩千餘萬人死亡。因為人類免疫缺陷病毒與艾滋病的密切關係，該病毒通常也俗稱為「艾滋病病毒」或「艾滋病毒」。

人類免疫缺陷病毒作為反轉錄病毒，在感染後會整合入宿主細胞的基因組中，而目前的抗病毒治療並不能將病毒根除。在2004年底，全球有約四千萬被感染並與人類免疫缺陷病毒共同生存的人，該年並有三百餘萬人死於艾滋病；流行狀況最為嚴重的仍是撒哈拉以南非洲，其次是南亞與東南亞，但該年漲幅最快的地區是東亞、東歐及中亞。

在人類免疫缺陷病毒感染病程的一些時期，特別是早期及末期，具有感染性的病毒顆粒會存在於含有免疫細胞、血漿、淋巴液或組織液的某些體液中，如血液、精液、陰道分泌液、乳汁、唾液或傷口分泌液；另一方面，病毒在體外環境中極不穩定。因此，人類免疫缺陷病毒的傳播途徑主要是不安全的性接觸、靜脈注射、輸血、分娩、哺乳等；但通常的工作、學習、社交、或家庭接觸，比如完整皮膚間的接觸、共用坐便器、接觸汗液等，不會傳播人類免疫缺陷病毒；與唾液或淚液的通常接觸（如社交吻禮或短暫接吻）也未有導致傳播人類免疫缺陷病毒的報告；但美國疾病控制與預防中心（CDC）說已感染病毒的母親，可將病毒透過先嚼過的食物（唾液內含血液）傳給孩子。[1]

目录

歷史與現狀

發現

艾滋病最早是於1980年代初期在美國被識別，早期的病人都是年輕的男同性戀者，因此艾滋病一度被稱作「同性戀病」（"gay disease"），並受到當時里根保守政府的忽視。但在美國疾病控制與預防中心以及有識的醫生與科學家的持續工作下，累積了信服性的流行病學數據，顯示艾滋病有一定的傳染性致因（etiology），同時，因輸血導致非同性戀者罹患艾滋病的病例逐漸增多，許多科學家開始調查此傳染性病原。

在巴黎巴斯德研究所專門研究逆轉錄病毒與癌症關係的法國病毒學家吕克·蒙塔尼（Luc Montagnier）及其研究組於1983年首次從一位罹患晚期卡波西氏肉瘤的年輕男同性戀艾滋病人（首字縮寫LAI）的血液及淋巴結樣品中，分離到一種的新的逆轉錄病毒；他們發現這種病毒不同於人類T細胞白血病病毒（Human T cell Leukemia Virus, HTLV），而是一種慢病毒（Lentivirus），他們將之命名為「免疫缺陷相關病毒」（Immune Deficiency-Associated Virus, IDAV）。大西洋另一邊，蒙塔尼埃當時的合作者，美國國家癌症研究所的美國生物醫學科學家羅伯特·加羅（Robert Gallo）及屬下也從一些細胞株系中分離到新病毒，並將之命名為「IIIB/H9型人類T細胞白血病病毒」（Human T cell Leukemia Virus-IIIB/H9, HTLV-IIIB/H9）；加羅小組首次於1984年在《科學》期刊發表論文，論證了這種新病毒與艾滋病的病原關係。

隨後加羅前往法國，提供HTLV-IIIB/H9以與蒙塔尼埃的IDAV (LAI)比較，結果兩株病毒是完全一樣的，就是蒙塔尼埃小組的LAI。本來雙方約定共同舉行新聞發布會，但已經知情的美國健康與人類服務部（Department of Health and Human Services, DHHS）部長瑪格理特·海克勒（Margaret Heckler）緊急電召加羅回國，單方面舉行了新聞發布會。DHHS指示加羅儘速開發在血液中檢測人類免疫缺陷病毒的技術並申請專利，以方便美國的製藥公司在全球銷售這一技術，加羅使用了這種HTLV-IIIB/H9病毒。法美兩國以及雙方的科學家為此有若干年的爭議與官司，一直無解；持續到1991年，雙方才達成某些程度的諒解。

1986年，該病毒的名稱被統一為「人類免疫缺陷病毒」（Human Immunodeficiency Virus, HIV），以更好地反映病毒導致免疫缺陷而不是免疫癌症的性質。

全球大流行

根據世界衛生組織的HIV/AIDS統計報告，在2004年，全球估計有四千萬人（3590至4430萬人）與人類免疫缺陷病毒相伴生存（被感染），其中五百萬人（430至640萬人）屬於新發感染病例，另外，有三百萬人（280至350萬人）死於艾滋病。這些數字並在不斷增長中，其中，東亞、東歐、中亞等地區漲幅最快。感染最嚴重的地區仍然是撒哈拉以南非洲，其次是南亞與東南亞。

生物學

人類免疫缺陷病毒（HIV）屬於慢病毒屬，是一種潛伏期極長的逆轉錄病毒。HIV分為兩型：HIV-1與HIV-2。多數國家的HIV感染是由HIV-1造成的，並且感染HIV-1後超過90%的患者會在10-12年內發病成為艾滋病；HIV-2主要分布在西部非洲，其感染往往沒有相關的病症。

進化史

HIV/SIV的種系發生圖（phylogenetic tree）

HIV-1與HIV-2兩者都來自中西部非洲，並從靈長類動物傳到人類。HIV-1是從黑猩猩（Chimpanzee, Pan troglodytes）的猴免疫缺陷病毒（Simian Immunodeficiency Virus, SIV）跨種感染進化而來；HIV-2則是從幾內亞比索的烏黑白眉猴（Sooty Mangabey, Cercocebus atys）的另一種猴免疫缺陷病毒跨種感染而來。

結構

HIV的結構與生活史

人類免疫缺陷病毒直徑約120納米，大致呈球形。病毒外膜是磷脂雙分子層，來自宿主細胞，並嵌有病毒的蛋白gp120與gp41；gp41是跨膜蛋白，gp120位於表面，並與gp41通過非共價作用結合。向內是由蛋白p17形成的球形基質（Matrix），以及蛋白p24形成的半錐形衣殼（Capsid），衣殼在電鏡下呈高電子密度。衣殼內含有病毒的RNA基因組、酶（逆轉錄酶、整合酶、蛋白酶）以及其他來宿主細胞的成分（如tRNAlys3，作為逆轉錄的引物）。

基因組及其表達與調控

病毒基因组是兩條相同的正義RNA，每條RNA长约9.2-9.8kb。兩端是長末端重複序列（long terminal repeats, LTR），含顺式调控序列，控制前病毒的表达。已证明在LTR有启动子和增强子并含负调控区。LTR之間的序列編碼了至少9個蛋白，可分為三類：結構蛋白、調控蛋白、輔助蛋白。

  • 結構蛋白
Gag
gag基因產生55kD的蛋白p55。p55由病毒編碼的一個蛋白酶切成四個小蛋白：MA（p17基質）、CA（p24衣殼）、NC（p9核衣殼）、及p6。
Pol
Gag-Pol融合蛋白是經過mRNA上一個順式調控模件（cis-acting motif）導致的核糖體移位（frame shifting）事件產生，使得pol基因的閱讀框（reading frame）被使用。這種情況發生的機率是5%，所以，Gag與Gag-Pol產物的比率維持在20:1。融合蛋白由病毒編碼的一個蛋白酶切為四個小蛋白：Pro（p10蛋白酶）、RT（p50逆轉錄酶）、RNase H（p15 RNA酶H）、及IN（p31整合酶）。
Env
Env起先是160kD的蛋白，在高爾基體中經糖基化，在天冬酰胺上被加上25至30個複雜的N連糖鏈，成為gp160；這個糖基化過程對感染性是必要的。之後，宿主細胞的一個蛋白酶將gp160切為gp41與gp120。
  • 調控蛋白
Tat
Rev
  • 輔助蛋白
Vpu
Vpr
Vif
Nef

生活史

一个人類免疫缺陷病毒顆粒從被感染的免疫細胞中出芽釋放

人類免疫缺陷病毒感染多種細胞，包括CD4陽性輔助T細胞與巨噬細胞等在表面表達CD4分子的細胞。病毒進入輔助T細胞或巨噬細胞不僅僅是通過病毒顆粒被膜的糖蛋白gp120與被感染細胞的CD4分子之間的相互作用來介導，而是同時需要宿主細胞表面的趨化因子受體來作為協同受體。嗜M（巨噬細胞）型(macrophage (M)-tropic)人類免疫缺陷病毒（或稱做「非合胞誘導型株」，non-syncitia-inducing strains, NSI）利用乙類趨化因子（beta-chemokine）受體CCR5進入細胞，因而可以在巨噬細胞與CD4陽性輔助T細胞中複製。嗜T型(T cell (T)-tropic)人類免疫缺陷病毒（或稱做「合胞誘導型株」，syncitia-inducing strains, SI）使用甲種趨化因子（alpha-chemokine）受體，因為主要在CD4陽性輔助T細胞中複製，儘管也可以在巨噬細胞中複製。僅使用CCR5受體進入細胞的病毒，稱為R5；僅使用CXCR4受體的，稱為X4；兩者都使用的，則稱為X4R5。當然根據協同受體分型並不一定區分病毒的實際細胞嗜性。

人類免疫缺陷病毒也可感染樹狀細胞。

糖蛋白gp120與其協同受體及CD4分子的相互作用，引發gp120蛋白構象的改變，從而將跨膜糖蛋白gp41原本深埋的部份曝露，進而使gp120的V3環接近協同受體，然後gp41導致病毒被膜與靶細胞膜的融合，使病毒核衣殼進入細胞。gp41導致細胞膜融合的具體機制仍未明瞭。

有些人群對HIV有較高的抵抗力（但並不是完全抵抗），是因為他們的細胞缺少HIV進入細胞的一個協同受體（co-receptor），這個協同受體是趨化因子（chemokine）受體CCR5。他們的CCR5基因有一段長為32鹼基對的缺失（deletion），造成產物蛋白嚴重截斷（truncated），不能在細胞表面探測到。這些人主要分布在歐洲，也有分布在中東及印度次大陸。

HIV作為病毒，必須進入細胞才能繼續其生活史（整合、複製、釋出…）及感染史。病毒通過其表面的gp120糖蛋白與靶細胞表面的細胞分化抗原（或稱分化簇）CD4分子作用，與靶細胞的細胞膜融合並進入細胞。這個過程需要靶細胞表面的一個七次跨膜G蛋白耦聯受體（G-protein-coupled seven-transmembrane receptor），目前發現的主要為趨化因子受體CCR5（嗜M的病毒株）及CXCR4（嗜T的病毒株）。

具有該CCR5缺失的人，因為細胞表面不表達CCR5，使部分HIV不能進入並感染這類細胞。但HIV可以通過其他協同受體感染這類細胞，或者其他類型的細胞不需要此CCR5就可以被感染，所以這些人並不能完全抵抗HIV。事實上，已有該CCR5缺失的純合個體感染HIV的病例報告。

病毒核衣殼一旦進入細胞，病毒的逆轉錄酶就將病毒的單鏈正義RNA從病毒蛋白上釋放，並根據正義RNA逆轉錄生成反義互補DNA（cDNA）。這個反轉錄過程非常容易出錯，因此這是病毒進行突變（如，獲得抗藥性）的重要步驟。然後，根據cDNA合成雙鏈的病毒DNA（vDNA）。新的病毒DNA被轉運到細胞核中，並由病毒的整合酶將其整合到宿主的基因組上。這樣，病毒進入潛伏期。

要激活病毒，細胞中需要存在一些轉錄因子。最重要的一種叫做NF-kB，存在於所以被激活的T細胞中。這就意味著，最容易被人類免疫缺陷病毒殺死的細胞，恰恰是那些正在參與與感染作戰的細胞。

致病機理

HIV选择性地侵犯带有CD4分子的，主要有T4淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等。细胞表面CD4分子是HIV受体，通过HIV囊膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后由gp41介导使毒穿入易感细胞内，造成细胞破坏。

gp120是HIV病毒的衣壳蛋白，由基因env编码，其分子量为120KD。在病毒侵入人体T细胞的过程中发挥重要的作用，同时它还存在游离态的形式，通过一种类似于超抗原作用的途径，在体内非特异性地激活一些主要的免疫细胞，从而大大增强了HIV对人体的危害作用。

在HIV侵入人体的过程中，表达在病毒表面的gp120使HIV病毒轻易地结合于特定的T淋巴细胞上，然后通过病毒蛋白外壳与T细胞膜的融合，从而达到浸染T细胞的目的。此外，游离于体内的gp120通过其特殊的超抗原作用激活过量的T细胞，并且刺激体内其他免疫细胞发生一系列反应，大大降低了人体的免疫功能。现在有关gp120的研究正逐步深入，,可以预见在不久的将来gp120会成为AIDS免疫治疗中的靶分子。

艾滋病病毒难以对付的原因有几个。第一，艾滋病病毒是一种RNA病毒它会使用逆转录酶把RNA整合到细胞的DNA中。在此之间，它有大量突变的机会。因此，病毒很快会对疗法产生抵抗力。第二，通常认为的艾滋病病毒是T细胞的杀手的想法是不真实的。如果艾滋病病毒是杀手病毒的话，它很快就会死亡，因为没有更多的时间感染新的感染者。通常，艾滋病病毒都会在人体存活数年，在病人不知情的情况下通过性行为或血液交换进行传播。艾滋病病毒甚至在药物杀死了血液中所有的细胞后仍能幸存。它把自己整合在寄主细胞的DNA中，保持数年的休眠状态，免疫系统不会对其作出应答，因为它只是DNA片断。当细胞分裂和复制的时候，病毒被一起复制。数年后，病毒会变得活跃起来，夺取对细胞的控制和开始复制。在近几年，那种CD4+ T细胞是直接由于HIV感染而减少的观念也受到质疑。艾滋病病毒的蛋白质糖衣受到病毒微粒的驱动，使得血液中充满这些蛋白质，它会粘住CD4+ T细胞，把它们黏合在一起。另一方面，这些细胞被免疫系统识别，并引起免疫应答反应，使得免疫系统杀死自己的CD4+ T细胞。总之，艾滋病病毒就像一个游击战的恐怖主义分子，当被威胁时保持低调及寻找避难所，而一旦当它被免疫系统忽视就随时在被伤害的地方反攻。

醫學

傳播

愛滋病毒是透過交換體液來傳播的，特別是精液和血液。

最常見的傳染途徑是：進行陰道或肛門性交，共用沾污了的針筒，受病毒感染的母親傳播給嬰兒。

另外，亦有越來越多個案顯示，感染了病毒的母親可經餵母乳而把病毒傳給嬰兒。

途徑

預防

體徵與症狀

實驗室診斷

治療

今天病人通过服用不同的药物攻击在不同的阶段艾滋病病毒。这些药物包括：

  • 抑制蛋白酶（Protease inhibitors，PIs）抑制艾滋病病毒活动所需要的蛋白酶的活动。通常也可以用来抑制复制活动。如Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Kaletra, Nelfinavir等藥物.
  • 抑制逆转录酶（reverse transcriptase inhibitors，RTIs）抑制逆转录酶的活动。逆转录酶是艾滋病病毒用于复制的酶缺乏这种酶可以阻止艾滋病病毒建立RNA和DNA。它有三种形式：
  • 抑制进入的药物抑制艾滋病通过溶解寄主细胞的膜进入细胞内。

建立对HIV疗法的课题面临很多困难。每一种有效的药物都有副作用，通常是严重的或是致命的。常见的副作用包括严重的恶心、腹泻、肝臟的损毁和衰竭、黄疸、高血脂、糖尿病、脂肪組織移位、貧血、腎結石。致命的副作用包含史蒂芬強生症候群、猛暴性肝炎、胰臟炎、乳酸血症。每一种疗法都要求经常性的血液检查以确定疗效和肝脏功能。

預後

相關條目

外部連結

參考文獻

英文

中文

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